Wim Köhler
Nijmeegse celbiologen hebben genvarianten ontdekt die het risico op een kind met een open ruggetje (spina bifida) beïnvloeden. Van het gen met de tongbrekende naam Pdgfra komen in de Westerse bevolking vijf varianten voor. Twee daarvan (H1 en H2 genoemd) zijn verreweg het talrijkst.

Negentig procent van de pdgfra-genen, waar ieder mens er twee van in al zijn celkernen draagt, bestaat uit H1 en H2. Het ontstaan van open ruggetjes is overigens zeker niet volledig genetisch bepaald. De schatting is, zoals zo vaak, dat genen en omgeving evenveel invloed hebben. Paul Joosten, die aan de Universiteit van Nijmegen promotieonderzoek doet bij hoogleraar celbiologie dr. Joop van Zoelen, vergeleek de verdeling van genvarianten bij spina-bifidapatiënten met die bij gezonde mensen. Mensen die in hun celkernen de H1-variant van pdgfra combineren met de H2-variant (de H1H2-heterozygoten) blijken een hoger risico op spina bifida te hebben (Nature Genetics, febr). Het is zelfs zo dat mensen (of eigenlijk de embryo's) die H1H2-heterozygoot zijn een grote kans hebben om voor de geboorte te overlijden. Van Zoelen: "Rekenend met de gewone wetten van de erfelijkheid en wetend dat H2 en H1 in een verhouding van 2 tegen 1 in de bevolking voorkomen, zou ongeveer 45% van alle mensen een H1H2-heterozygoot moeten zijn. Dat percentage vinden we alleen bij patiënten met spina bifida. Bij gezonde mensen is het de helft lager. De beste verklaring daarvoor is dat de helft van de embryo's met die combinatie tijdens de zwangerschap sterft. Degenen die overleven hebben een verhoogde kans om met spina bifida ter wereld te komen. De embryo's die een verkeerde ontwikkeling niet overleven horen bij de 70 tot 80% van alle ooit gevormde embryo's die door een miskraam verloren gaan."

Deze risicoverhoging bij een combinatie van twee veelvoorkomende, niet- ziekmakende genvarianten (polymorfismen) past precies in de moderne theorie over het ontstaan van ziekten die door een samenspel van meerdere genen worden veroorzaakt. Ieder afzonderlijk hoeven die genen niet ziekmakend te zijn, maar in bepaalde toevallige combinaties kunnen ze een aangeboren ziekte veroorzaken.

groeifactorreceptor

Het pdgfra-gen codeert voor het eiwit platelet-derived grow factor - receptor. Aan deze receptor bindt een groeifactor die (bij muizen tien dagen na de bevruchting, bij mensen na een paar weken) helpt bij het sluiten van de neurale buis, vroeg in de embryonale ontwikkeling. De groeifactorreceptor pdgfra is dan vooral te vinden in het mesodermale en neurale weefsel waaruit uiteindelijk ruggengraat en ruggenmerg wordt gevormd.

Van Zoelen en Joosten vonden polymorfismen in de genpromoter van pdgfra. De genpromoter is het stuk DNA voorafgaand aan het eigenlijk gen dat het signaal verwerkt waarmee het gen wordt aangezet tot de productie van de groeifactorreceptor. In een modelsysteem blijkt de H2-variant, die in een volgorde van 1500 baseparen op 7 plaatsen van de H1-variant verschilt, tot de productie van zesmaal meer groeifactor aan te zetten dan de H1-variant. Joosten: "Dat hoeft nog niet te betekenen dat in de mens de activiteit van H1 ook zesmaal zo groot is. Duidelijk is wel dat er verschillen in activiteit zijn. Hoe dit tot de dood of tot spina bifida leidt is echter nog onduidelijk. Daar richt ons onderzoek zich nu op."

De onderzoekers zien in ieder geval een relatie tussen activiteitverschillen van polymorfismen in een kweekbakje in het lab en de frequentie van spina bifida in de bevolking. Het mechanisme is echter complex: in muizen kan zowel een hoge als een lage concentratie van de groeifactorreceptor tot spina bifida leiden. Maar hoe mensen die zowel een hoog-actieve (H2) èn een laag-actieve (H1) genvariant hebben spina bifida krijgen is voorlopig nog een raadsel.

Bij de mens geeft een pdgfra-variant met de lage activiteit geen verhoogd risico. Deze variant lijkt zelfs te beschermen. Van Zoelen: "Mensen die van zowel hun vader als hun moeder een H1-allel hebben geërfd hebben geen open rug. Deze H1-homozygoten lijken dus beschermd tegen neurale-buisdefecten. De H2-homozygoten vonden we even vaak bij patiënten als in de gezonde controlegroep. H2 is dus een neutrale factor. Maar, als gezegd, het opvallendst is dat veertig procent van de te verwachten aantallen H1H2-heterozygoten nooit wordt geboren. We zijn nu vooral benieuwd of dat ook zo is in populaties waar veel meer of minder spina bifida voorkomt."

speurtocht

In Finland worden tienmaal minder kinderen (1 op de 3.000) met een open ruggetje geboren dan in Groot-Brittannië (1 op de 300). Nederland zit met 1 op de 500 600 geboorten ook aan de hoge kant. Van Zoelen: "Een tip van de sluier is opgelicht door één van de consortia die tegenwoordig met het oog op geneesmiddelenonderzoek massaal naar polymorfismen in populaties zoeken. In een grote speurtocht naar de risicofactoren voor hart- en vaatziekten zijn de polymorfismen in pdgfra bekend in een groep mannen in Belfast. Daar lijkt de verdeling van H1 en H2 over de mogelijke combinaties H1H1, H1H2 en H2H2 precies volgens de erfelijkheidswetten te verlopen. Kennelijk worden de heterozygoten daar door andere factoren, wellicht door een onbekende omgevingsfactor, beschermd tegen de dood in de baarmoeder. Het grotere aantal kinderen met spina bifida in Groot-Brittannië is dan de vervelende consequentie van die bescherming."

Opvallend is dat in al die West-Europese landen het aantal kinderen dat met een open ruggetje wordt geboren daalt. En dat van het beschermende effect van foliumzuur in de statistiek nog maar weinig te merken is. Hoe foliumzuur spina bifida voorkomt is nog onbekend. Van Zoelen: "Er zijn nog steeds twee scholen rond de rol van foliumzuur bij spina bifida. Onderzoekers van de ene richting denken dat foliumzuur in sommige gevallen spina bifida voorkomt. De tweede opvatting is dat foliumzuur embryo's vroegtijdig laat doodgaan die anders tot een kind met spina bifida zouden zijn uitgegroeid." Al speculerend kunnen béide theorieën het vrijwel ontbreken van een effect van foliumzuur, zoals nu vooral in Groot-Brittannië is aangetoond, verklaren. Als foliumzuur spina bifida voorkomt komen baby's die anders een open rug zouden hebben gehad nu gezond ter wereld, maar embryo's die nu in een miskraam verloren gaan blijven in leven. Een deel dat op het nippertje wordt gered heeft echter spina bifida. De hele 'embryopopulatie' schuift dus op. Het netto-effect op spina bifida is niet groot, want de spina bifida die wordt voorkomen, komt er weer bij aan de kant van degenen die van een miskraam worden gered. In de andere opvatting schuift de populatie de andere kant op en gaan er meer embryo's door miskraam verloren die anders met spina bifida zouden zijn geboren. In beide gevallen is van foliumzuur weinig te verwachten in een populatie die door optimale voeding al redelijk is beschermd tegen andere, onbekende risicofactoren voor spina bifida.