Genetische manipulatie

Nieuws

Wat is genetische manipulatie?

GM-voedsel

Gentherapie

Biotech-industrie

Meningen

Links

Tijdelijk onsterfelijk

Gentherapie bij menselijke levercellen kan levertransplantaties en gebruik van varkenslevercellen overbodig maken.

Door onze redacteur WIM KÖHLER

19 FEBRUARI 2000. Een lever kan flink aangroeien. Een leverpatiënt die een kleine of een halve donorlever krijgt, heeft na verloop tijd toch weer een functionerend, aan zijn eigen lichaamsomvang aangepast orgaan in zijn lijf. Maar het regeneratievermogen van de lever kent een grens. Die ligt in de eerste plaats aan de leverrand. Buiten de lever, in een kweekvat, groeien levercellen slecht. In de tweede plaats is de gezondheidstoestand van de lever van belang. Een lever die na langdurige alcoholbelasting of door een virusinfectie (hepatitis) door levercirrose is aangetast en nauwelijks meer functioneert kan zichzelf niet meer regeneren.

Leverspecialisten droomden er al zeker twintig jaar van om de interne groeicapaciteit van een gezonde lever ook in het lab toe te passen. De noodzaak van levertransplantaties vervalt als een paar nog functionerende cellen uit een aangetaste lever kunnen uitgroeien tot voldoende lichaamseigen cellen die de oorspronkelijke lever er weer bovenop helpen.

Er moest gentherapie aan te pas komen om de gewenste groeicapaciteit te verwezenlijken. Van ratten waarbij 90% van de lever was verwijderd – een na drie dagen dodelijke ingreep – kreeg 60% hun normale leverfunctie terug nadat ze waren ingespoten met in het lab vermenigvuldigde genetisch gemanipuleerde menselijke levercellen. Japanse en Amerikaanse onderzoekers maakten van de menselijke levercellen eerst een soort onsterfelijke leverkankercellen door een oncogen aan het DNA toe te voegen. Voordat ze de cellen bij de proefdieren inspoten, verwijderden ze het wildgroei veroorzakende gen weer met een genetische schaar (Science, 18 febr).

Philippe Leboulch, verbonden aan Harvard Medical School en Massachusetts Institute of Technology, maakte een paar jaar geleden andere slecht groeiende cellen omkeerbaar onsterfelijk door er het SV40T immortalizing gene (een oncogen uit simian virus) in te zetten en daar tegelijkertijd de mogelijkheid aan toe te voegen om het oncogen er enzymatisch weer uit te verwijderen. Leboulch monteerde voor en na het gen stukjes DNA-volgorde die door een enzym (Cre-recombinase) worden geknipt, waarna het de losse einden van het chromosoom weer aan elkaar plakt. Zodra Cre-recombinase in de cel komt is het gedaan met de onsterfelijkheid. Leboulch zette het gen voor het knipenzym in een voor gentherapiedoeleinden aangepast adenovirus. Zodra hij een celkweek met het adenovirus infecteert stoppen de cellen met groeien. Levertransplantatiechirurg Ira Fox van de University of Nebraska las over het aan- en uitzetten van onsterfelijkheid en belde onmiddellijk naar Leboulch om de techniek ook op levercellen toe te passen, schrijft Science deze week in een nieuwsartikel. Fox zag mogelijkheden opdoemen om het grote tekort aan donorlevers te beëindigen. In de VS sterven ieder jaar 40.000 mensen aan leverziekten, terwijl er 4.000 donorlevers beschikbaar komen. Het levertekort zal met het ouderwetse donorsysteem nooit kunnen worden opgeheven. Ook in Nederland niet, waar vorig jaar 95 levers zijn getransplanteerd en er op 31 december nog 46 mensen op de wachtlijst stonden. De behoefte is makkelijk op te rekken. In Nederland sterven jaarlijks tussen de 1200 en 1300 mensen aan acute of chronische leverziekten. Daarvan zijn er bijna 400 door alcohol veroorzaakt en ruim 300 elk door virusziekten (hepatitis) en levertumoren. Veel, maar niet al deze mensen kunnen een reddingspoging ondergaan met een levertransplantatie.

Bijna alle chronische leverziekten gaan gepaard met levercirrose, waarbij vetweefsel en niet-functioneel bindweefsel in de plaats van actieve levercellen groeit. Als het bindweefsel de overhand krijgt en verhardt, verstikt het de nog actieve cellen en gaat de leverfunctie geheel verloren.

Biokunstlever

Injectie van 50 miljoen na gentherapie in het lab gekweekte levercellen – ongeveer 5% van een normale rattenlever – behoedt de proefratten voor de dood door acuut leverfalen nadat 90% van hun lever is verwijderd. Het verschil tussen 10 of 20% functionerend leverweefsel is van levensbelang. Ratten waarvan 90% van de lever wordt weggehaald zijn onbehandeld na drie dagen allemaal dood, maar ratten waar 80% is weggehaald blijven bijna allemaal in leven en regeneren hun lever gedeeltelijk. De in het lab vermenigvuldigde mensenlevercellen werden bij ratten in de milt ingespoten, maar vestigden zich uiteindelijk in de lever. Dat is al aangetoond bij ratten die na weghalen van het grootste deel van hun lever geen vreemde maar hun eigen levercellen in hun milt kregen ingespoten.

Fox en Leboulch denken dat, na aanpassingen aan de toegepaste gentherapie, met dit leverregeneratiesysteem bij mensen kan worden geëxperimenteerd. Toepassing van de cellen in een biokunstlever ligt voorlopig meer voor de hand. De biokunstlever als tijdelijke, externe lever tijdens het wachten op een donorlever bestaat nu al en wordt gevuld met varkenslevercellen. Het is een pseudo-xenotransplantatie waarbij enig risico op het overbrengen van virussen van varken op mens bestaat. De Tweede Kamer heeft twee weken geleden toestemming gegeven om met die techniek ook in Nederland te experimenteren. Wellicht verandert deze vorm van xenotransplantatie snel in een gentherapie-experiment.