Genetische manipulatie

Nieuws

Wat is genetische manipulatie?

GM-voedsel

Gentherapie

Biotech-industrie

Meningen

Links

Fatale haast

Bij een gentherapie-experiment in de VS viel in september een dode. De Amerikaanse overheid heeft afgelopen week de onderzoeken stilgezet. De onderzoekers hielden zich niet aan het protocol. Tegelijkertijd boekt gentherapie eindelijk zijn eerste successen.

Door onze redacteur WIM KÖHLER

29 JANUARI 2000. James Wilson, de directeur van het Institute for Human Gene Therapy van de University of Pennsylvania verscheen op 8 en 9 december vorig jaar op een openbare hoorzitting van de National Institutes of Health (NIH) in Bethesda om te verklaren wat er mis ging rond de dood van de 18-jarige Jesse Gelsinger. Gelsinger overleed in september vorig jaar, vier dagen nadat Wilsons medewerkers een hoge dosis genetisch veranderd en verzwakt adenovirus (een adenovirus is een gewoon verkoudheidsvirus) in zijn leverader hadden geïnjecteerd. Het virus moest een gen in Jesse's levercellen zetten dat de jongen vanaf zijn geboorte door een genetische afwijking miste. Door het gengebrek leed hij aan de zeldzame, potentieel dodelijke stofwisselingsziekte ornithine transcarbamylase deficiëntie.

Achter Wilson zat de vader van de overleden jongen, geflankeerd door fotografen en journalisten. Voor Wilson zaten de ondervragers die tot in detail naar het verloop van het gentherapie-experimenten en de laatste vier dagen van Gelsinger vroegen. Jesse Gelsinger overleed aan zuurstofgebrek en uitval van zijn organen nadat een injectie met het adenovirus een massale afweerreactie op gang had gebracht. `Een gespannen bijeenkomst', noemde de verslaggever van het wetenschapstijdschrift Science de hoorzitting.

``Toen, begin december, werd duidelijk dat de groep van Wilson niet strikt volgens het onderzoeksprotocol had gehandeld. Het verbaast me dat de FDA het onderzoek nu pas stillegt'', zegt dr. Rob Hoeben, een ingewijde in de wereld van de gentherapie. Op de afdeling moleculaire celbiologie van het Leids Universitair Medisch Centrum bestudeert hij adenovirussenen en past hij ze aan voor gebruik bij gentherapie. Hoebens groep heeft een samenwerkingsverband met het Leidse gentherapiebedrijf Introgene van prof.dr. Dinko Valerio, inmiddels leverancier van een succesvol adenovirussysteem voor gentherapie. Het onderzoek en het bedrijf zijn voortgekomen uit de Leidse onderzoeksgroep waarover prof.dr. A.J. van der Eb tot aan zijn emeritaat vorig jaar de scepter zwaaide.

Hoeben noemt Wilson een gedreven front runner van het gentherapieonderzoek. ``Zijn fout is dat hij de gedrevenheid die zijn preklinische onderzoek kenmerkt niet heeft getemperd toen hij eenmaal met experimenten bij mensen begon. Bij alles wat hem nu verweten wordt, kun je ter verdediging kanttekeningen plaatsen, maar hij is op een paar punten onnauwkeurig en te haastig geweest. Dat kan niet bij onderzoek met mensen.''

Onder Wilsons verantwoordelijkheid heeft Gelsinger een hoge dosis genetisch veranderd adenovirus gekregen, op een moment dat dat volgens het protocol nog niet was toegestaan. Twee eerdere proefpersonen in hetzelfde onderzoek die een afweerreacties tegen het virus ontwikkelden waren niet meteen bij de toezichthoudende Food and Drug Administration (FDA) en het Recombinant DNA Advisory Committee (RAC) gemeld. Zo'n melding is verplicht,maar blijkt zelden te gebeuren. De overheidsorganisatie National Institutes of Health (NIH), heeft na Gelsingers dood alle gentherapiegroepen die met experimenten bij mensen bezig zijn gevraagd of zijn afweerreacties hadden gezien en of die waren gemeld (Nature, 20 jan). De onderzoekers meldden 691 bijwerkingen waarvan er 652 niet eerder waren aangegeven, wat protocollair dus wel moest. Het Democratische congreslid Henry Waxman vindt nu dat NIH (die de regels moet controleren) en de onderzoekers zelf zich daarmee hebben gediskwalificeerd. Hij wil het toezicht bij de wetenschappelijke bureaucratie weghalen en overhevelen naar het ministerie.

Wilson had ook op andere punten het protocol overtreden. De RAC had een protocol goedgekeurd waarin het virus in een oppervlakkige ader (intraveneus) zou worden geïnjecteerd. In overleg met de FDA was toch voor de ader gekozen die direct naar de lever stroomt. Maar de verandering was niet aan de RAC gemeld en die verwijt Wilson nu protocolbreuk. Hoeben: ``Op dat punt zat Wilson dus bij één van beide toezichthouders altijd fout. Hij had voor een eenduidig protocol moeten zorgen.''

De injectieplaats was van belang omdat adenovirussen in de bloedbaan, zoals alle virussen, een afweerreactie opwekken waardoor het virus wordt vernietigd. Hoeben: ``Tegen het adenovirus type 5 dat het werkpaard is van de gentherapie, heeft 70 procent van de mensen al afweerstoffen. Ze zijn er dus ooit mee besmet geweest. Krijgen die mensen het virus direct in de bloedbaan, dan bestaat vooral bij mensen die al afweerstoffen hebben het gevaar dat er een levensbedreigende afweerreactie op gang komt. Bij een injectie direct in de lever is dat veel minder te verwachten.'' Bij de gentherapie-experimenten die tot nu toe plaatsvonden wordt het veranderde adenovirus meestal direct in een spier of tumor gespoten, of zelfs geïnhaleerd. Dat laatste wordt bij gentherapie tegen taaislijmziekte geprobeerd. Ook dan zijn afweerreacties minder ernstig dan wanneer het genoverbengende virus in de bloedbaan wordt toegediend.

Ondanks het gevaar van een doorschietende afweerreactie zijn virussen nuttig bij gentherapie omdat ze van nature het moeilijke truukje beheersen om een nieuw gen in een menselijke cel te introduceren en aan het werk te zetten. De adenovirussen die bij gentherapie worden ingezet zijn ontdaan van een genfragment (E1) waardoor de virussen zich niet meer in de gastheer kunnen vermeerderen. Ze stimuleren een binnengedrongen cel alleen tot eiwitproductie op basis van de meegebrachte genen. Dat is precies wat bij gentherapie nodig is.

Toen in september vorig jaar Gelsinger stierf was aan de Erasmusuniveristeit in Rotterdam een adenovirusgentherapie-experiment bij hersentumorpatiënten bezig. Dat is op verzoek van de toezichthoudende Kerncommissie Ethisch Medisch Onderzoek (KEMO) stopgezet. Er waren toen 9 patiënten behandeld van de 15 die aan het onderzoek mee zouden doen. Na vergelijking van de protocollen heeft de opvolger van de KEMO, de sinds 1 december actieve Centrale Commissie Medisch Onderzoek bij Mensen (CCMO), het onderzoek laten doorgaan. Binnenkort buigt de CCMO zich over een adenovirusgentherapieprotocol bij patiënten met prostaatkanker dat ook in Rotterdam zal worden uitgevoerd.

De CCMO beoordeelt alle aanvragen voor gentherapie-experimenten in Nederland op hun medisch-technische en ethische merites nadat vorig jaar de Wet op het Medisch Onderzoek bij Mensen (WMO) van kracht werd. Dr.M.J.H. Kenter, secretaris van de CCMO: ``Die wet bepaalt bijvoorbeeld dat alle afweerreacties, die Wilson te laat had doorgegeven, `terstond' moeten worden gemeld. De meldingen en de protocollen zijn openbaar. Iedereen kan ze inzien. In de VS is het voorgekomen dat een gentherapiebedrijfje heeft gezegd dat een melding van een bijwerking geheim moest blijven, vlak voordat het bedrijf naar de beurs ging. Dat is bij ons niet mogelijk.''

Zie ook:

www.avigen.com
www.introgene.com
www.med.upenn.edu/ihgt/index.html

Hemofilie-gentherapie is wel gelukt
De dood van Gelsinger en de nasleep ervan heeft een in dezelfde tijd gemeld positief resultaat van gentherapie naar de achtergrond gedrongen. Vorige maand maakte het bedrijf Avigen bekend dat de eerste patiënten met hemofilie B de positieve gevolgen merken van hun experimentele gentherapie. Hemofilie B is een zeldzame bloederziekte. Het bloed van de patiënten stolt slecht. Door een erfelijk gendefect maakt hun lichaam geen stollingsfactor IX. Regelmatige injecties met uit donorbloed gewonnen stollingsfactor IX verhindert dat zij gehandicapt raken of sterven door interne (vooral in de gewrichten) of externe bloedingen. In de jaren tachtig hebben veel hemofiliepatiënten aids gekregen doordat hun stollingsfactorpreparaat was bereid met bloed van HIV-seropositieve donoren. De eerste drie patiënten die nu enkele maanden experimentele gentherapie krijgen maken zelf weer factor IX. Het zijn nog wel lage concentraties, maar de hoeveelheid stollingsfactor die zij zichzelf toedienden nam af. Avigen heeft het gen voor factor IX in een adenogeassocieerd virus (AAV) gezet. Hoeben: ``Adenogeassocieerd virus is een heel klein virus dat alleen groeit in aanwezigheid van het echte adenovirus. Het gebruikt een deel van het moleculair gereedschap van adenovirus. Door met een kreupel adenovirus en een verzwakt AAV te werken heb je een extra veilig systeem. Het nadeel is dat je in AAV maar een genconstruct van 4000 basenparen kwijt kunt. Heel wat erfelijke ziekten die kandidaat zijn voor gentherapie, zoals de spierziekte van Duchenne, hebben een veel langer gen.'