Genetische manipulatie

Nieuws

Wat is genetische manipulatie?

GM-voedsel

Gentherapie

Biotech-industrie

Meningen

Links

Terug in vorm

Onderzoekers uit Zwitserland, de VS, Groot-Brittannië, Spanje en Italië hebben medicijnen ontwikkeld die muizen beschermen tegen het krijgen van de gekkekoeienziekte.

Door onze redacteur WIM KÖHLER

22 JANUARI 2000. De gekkekoeienziekte is een hersenziekte die bij andere dieren doorgaans scrapie heet en bij mensen de ziekte van Creutzfeldt-Jakob, de ziekte van Gerstmann-Straussler-Scheiker of fatal familial insomnia. Al die ziekten worden veroorzaakt door zich in de hersenen ophopende prionen, eiwitten die van vorm veranderd zijn en daardoor niet meer worden afgebroken en opgeruimd. Muizen waarbij de onderzoekers samen met de scrapieveroorzakende prioneiwitten een aan die prionen bindend peptide in hun hersenen spoten, kregen beduidend minder snel de dodelijke hersenziekte dan muizen waarbij alleen de ziekmakende prionen werden ingespoten (The Lancet, 15 jan).

Prionen zijn eiwitten die normaal zonder last te veroorzaken (maar met goeddeels onbekende functie) in alle hersenweefsel van zoogdieren voorkomen. Maar ze kunnen van vorm veranderen waarbij de aminozuurketen van het eiwit op bepaalde plaatsen in de keten van een bij eiwitten veelvoorkomende wenteltrapvormige alfahelixstructuur overgaan in een (ook vaak voorkomende) zigzaggende bètasheet. In die veranderde vorm kunnen eiwitsplitsende enzymen (proteasen) het prioneiwit echter niet meer afbreken en opruimen. Waarschijnlijk hierdoor hoopt vormveranderd prioneiwit zich op in de hersenen. De eiwitneerslag verstoort de zenuwgeleiding en vernietigt uiteindelijk zenuwverbindingen en hersenstructuren. In een vergevorderd stadium van de ziekte vallen er sponsachtige gaten in de zieke hersenen.

Claudio Soto en collega-onderzoekers ontwikkelden voor het Amerikaanse biotechbedrijf Axonyx middelen die ze bètasheet-brekers noemden. Ze lijken ook inzetbaar tegen de eiwitophopingen in hersenen van Alzheimerpatiënten. De ontwikkeling daarvan neemt Axonyx voorlopig zelf ter hand. Voor de anti-prion-bètasheet-breakers tekende Axonyx afgelopen zomer een overeenkomst met het Zwitserse farmaceutische bedrijf Ares-Serono.

Het principe van de bètasheet-breakers is even geniaal als eenvoudig. De onderzoekers ontwierpen een kort (15 aminozuren) peptide dat zelf niet in een bètasheet-conformatie is te dwingen (door er bijvoorbeeld nogal wat aminozuren proline in te bouwen) maar dat bindt aan het deel van een prioneiwit dat van alfahelix in bètasheet is veranderd. De verwachting is dan dat het peptide de bètasheet van het prion verstoort en ervoor zorgt dat het cruciale deel van het eiwit weer een alfahelix aanneemt.

Deze opzet is gelukt, zo blijkt uit infraroodspectografie waarmee het gehalte bètasheet en alfahelix in eiwitten is vast te stellen. Prionen uit de hersenen van mensen die aan de gekkekoeien-variant van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob waren overleden werden in laboratoriumexperimenten ook door de peptiden uit de bèta-conformatie gedwongen. Muizen die gelijke aantallen ziekmakende prionmoleculen en bètasheet-breakers kregen ingespoten werden (afhankelijk van de ingespoten hoeveelheid) maximaal ruim 60 dagen later ziek dan muizen die alleen de prionen geïnjecteerd kregen.

Het gelijktijdig inspuiten van ziekmakend en genezend eiwit lijkt in niets op een therapie. In de reageerbuis is wel aangetoond dat de bètasheet-breaker de ziekmakende prionen kan terugvormen tot onschadelijke prionvormen, maar de genezende werking van de bètasheet-breakers zijn in proefdieren nog niet aangetoond. Die experimenten zijn gaande, schrijven de onderzoekers. Mochten die succesvol verlopen dan is de gewenste toedieningsvorm een volgend probleem. Inspuiten in de hersenen ligt niet voor de hand, maar het is voor farmacologen een groot probleem om peptiden van 15 aminozuren op een andere manier de bloed-hersenbarrière te laten passeren.