Dossier DNA

Nieuws

DNA-bank

Klonen

Humane Genoom

Chromosomen

Heel de mens

Van 90 procent van het menselijk dna is de volgorde vastgesteld. Daarmee is fase 1 van het humane-genoomproject voltooid. Intussen zijn genonderzoekers al een paar jaar bezig met interpreteren. En de farmaceutische industrie met patenteren.

Marcel aan de Brugh en Wim Köhler

AF IS HET GENOOM nog niet, maar voor de meeste genetici doet dat er niet toe. Antropogeneticus prof.dr. Han Brunner, verbonden aan de Katholieke Universiteit in Nijmegen: ''Mij gaat het erom wat we al weten. Met 90% kunnen we de komende 25 jaar al nuttig en belangwekkend onderzoek doen. Je hebt 90% en 99% en 99,9% en zo komt er steeds een decimaal bij. Over tien jaar vindt misschien nog iemand ergens een gen in een deel van het dna waar we met de huidige technieken niet bijkunnen. Net zoals er in ontoegankelijke oerwouden nog steeds nieuwe diersoorten worden gevonden.''

Het hele menselijke genoom is aanwezig in iedere menselijke celkern, maar de informatie die er in besloten ligt zal nooit in druk verschijnen. Er zouden ruim 20 jaargangen NRC Handelsblad nodig zijn om de enorme woorden met ieder eindeloze reeksen van de letters C,T,G, en A af te drukken. Het hele genoomproject bestaat bij de gratie van elektronische databanken (zie bijvoorbeeld www.ncbi.nlm.nih.gov/genemap/).

Het genoom van ieder mens bevat alle erfelijke informatie en een hoop ogenschijnlijke ballast waarvan de functies nog worden gezocht. De erfelijke informatie ligt vast in genen en in gebieden op het genoom die het aflezen van die genen (en daarmee de productie van eiwitten) regelen. Het genoom bestaat uit moleculen DNA. Elk van de 46 chromosomen van een mens bestaat uit dragende eiwitten en één lang molecuul desoxyribonuleïnezuur (DNA). Een molecuul DNA bezit een laddervormige structuur waarvan de ruggengraat uit fosfaat- en suikergroepen bestaat. De treden worden gevormd door paren van de basen adenosine (A), cytosine (C), guanine (G) of thymidine (T). De volgorde waarin die vier basen in de laddertreden liggen, is de erfelijke code. De erfelijke code van het DNA-molecuul wordt eenvoudigweg weergegeven met lange reeksen van de letters A, C, G of T.

De erfelijke informatie van de mens bestaat uit ruim 6 miljard letters. Maar omdat mensen in al hun celkernen twee exemplaren van ieder chromosoom bezitten (behalve mannen: die hebben als geslachtschromosomen een X- en een Y-chromosoom; vrouwen bezitten twee X-chromosomen) is met de helft het genoom vastgelegd. Het menselijk genoom dat uiteindelijk als 'referentiegenoom' gaat gelden omvat daarom geen 6 miljard maar ruim 3 miljard baseparen. Daaronder vallen de chromosomen 1 tot en met 22, en het X- en het Y-chromosoom.

Drielettercombinaties

Binnen het genoom gaat steeds de meeste aandacht uit naar de genen. Een gen bestaat uit honderden tot vele duizenden achtereenvolgende letters A, C, T of G. Een gen is te herkennen aan een startcode (de basen AUG die achter elkaar voorkomen), waarna de erop volgende drietallen basen steeds voor één aminozuur in een eiwit coderen. Die drielettercombinaties vormen de genetische code. Sinds Harry Mulisch in De Procedure het schema van de genetische code opnam, heeft die code de kloof tussen bèta en alfa overbrugd.

De Leidse hoogleraar cytologie dr. Ton Raap besteedde onlangs in zijn inaugurele rede een minuut aan de verbazingwekkende weetjes inzake ons DNA. In de kern van een lichaamscel van een honderdste millimeter lang liggen 46 DNA-moleculen. Die hebben, uitgerekt en achter elkaar gelegd, een lengte van ongeveer 2 meter. De DNA-draden zijn opgewonden. De resulterende draad is ook weer opgerold, zoals het snoer van een telefoonhoorn meervoudig gewonden kan zijn. Die dikkere keten ligt rond eiwitbolletjes en de keten die zo ontstaat is eveneens opgerold. De uiteindelijke DNA-eiwitkluwentjes zijn de chromosomen die in een celkern passen. Het DNA in één cel weegt 6 picogram, dat is zes miljoenste van een miljoenste gram. Het DNA in alle 100.000 miljard cellen waar een volwassen mens uit bestaat weegt dus ruim een pond.

Lang niet al ons DNA bestaat uit genen. Nog geen 5% van de DNA-volgorde is gen. De betekenis van de rest is nog onduidelijk. De genetische code is te beschouwen als een DNA-taal. Volgens de Leidse hoogleraar humane genetica dr. Gert Jan van Ommen ''staan er veel meer talen in ons DNA dan we nu herkennen''. Van Ommen: ''Naast de genetische code is er een taal die bepaalt of binnen ieder gen een stuk DNA wel of niet bij dat gen hoort. Dat is de taal van de exons en introns, de coderende en niet-coderende delen binnen een gen. Verder heb je waarschijnlijk een taal die bepaalt hoe het DNA-molecuul samen met de eiwitbestanddelen tot een chromosoom wordt gevouwen. Er zit veel en veel meer informatie in het systeem dan wij genetici op dit moment helder hebben.''

Mogelijkheden

De kennis over de globale DNA-volgorde van de mens opent een baaierd van mogelijkheden voor verder onderzoek. Farmaceutische industrieën storten zich nu al op de functies van vaak nog onbekende eiwitten waar de gevonden genen voor moeten coderen, in de hoop op basis daarvan geneesmiddelen te kunnen ontwikkelen. Klinisch gerichte genetici zien een stroomversnelling in hun onderzoek naar erfelijke ziekten. De genen die een ziekteproces bepalen en beïnvloeden zijn sneller beschikbaar en het is makkelijker om afwijkende basevolgorden aan de ernst van een ziekte te relateren.

Minder toegepast is voorlopig het onderzoek naar groei en veroudering van micro-organismen, planten, dieren en mensen. Nog fundamenteler is het evolutie-onderzoek dat een enorme stimulans krijgt nu kort na elkaar van meerdere organismen het genoom wordt opgehelderd. Brokstukken van chromosomen die bij de mens zijn te vinden, komen ook bij de muis voor. De mens heeft veel genen gemeen met dieren, bacteriën en zelfs planten. Populaire vragen zijn: waarin verschillen mensen van elkaar? Waarin verschilt menselijk DNA van dat van apen, honden, muizen, vissen, bacteriën of planten?

Van Ommen: ''Mensen verschillen onderling maar 0,1% van elkaar, in het genoom. Dat zou je niet zeggen als je de verschillen zo ziet. Die 0,1% geldt voor het hele genoom, dus ook voor de meer dan 95% dat niet voor eiwit codeert, dat geen gen is. In de genen is de variatie misschien iets lager, maar niet heel veel. In genvolgordes worden mutaties uitgeselecteerd die niet met het leven verenigbaar zijn, maar niet alle mutaties zijn van belang. De genetische code is immers gedegenereerd. De basevolgorden CCT, CCC, CCA en CCG coderen bijvoorbeeld alle vier voor het aminozuur proline. Dus een mutatie van de laatste letter van dat codewoord heeft nooit gevolgen voor het eiwit. Aan de andere kant moet je je daarop ook weer niet verkijken, want in een andere taal kan zo'n mutatie wèl betekenis hebben. Zo'n voorbeeld kennen we van een erfelijke spierziekte, waarbij een mutatie niet het aminozuur veranderde, maar wel een exon herkenningsplaats ophief, waardoor de mutatie toch ziekteverwekkend was.''

Over de betekenis van de 0,1% verschil zijn lange debatten mogelijk. Van Ommen: ''Het is maar 0,1%, dus als je één mens hebt gezien heb je ze allemaal gezien, kun je zeggen. Aan de andere kant: het zijn wel 3 miljoen verschillen. Er is wel aan gerekend en daar kwam uit dat de verschillen ook niet veel groter mògen zijn. Wij handhaven kennelijk het maximale verschil dat met leven verenigbaar is.''

Zoals geen twee mensen aan elkaar gelijk zijn (behalve eeneiige tweelingen), zo is ook geen mens gelijk aan zichzelf. Iedereen leeft immers met twee genomen in zijn celkernen en de verschillen tussen die twee DNA-pakketten zijn net zo groot als de verschillen tussen een genoom van de ene mens en het genoom van een andere mens.

In de klassieke mendeliaanse genetica van de rode en witte erwten, bepaald door dominante en recessieve genen, die tot tien jaar geleden (en misschien nu nog) in het voortgezet onderwijs werd onderwezen, bestonden actieve (dominante) en geïnactiveerde (recessieve) genen. Als het zo werkte zouden de verschillen binnen een mens onbelangrijk zijn. Maar de moderne geneticus doceert dat in ieder mens vrijwel altijd beide genen actief worden, als ze door het genetisch regelsysteem worden aangezet om eiwit te synthetiseren. In die visie is een dominante ziekte een ziekte die ontstaat doordat slechts de halve portie eiwit beschikbaar komt (doordat één gen een defect heeft en geen eiwit oplevert), of doordat het afwijkende gen een afwijkend eiwit maakt dat zo'n storende invloed heeft dat daardoor een ziekte ontstaat. Een recessief gen is een gen dat codeert voor een eiwit dat meestal in voldoende hoeveelheid wordt aangemaakt en pas ziekte veroorzaakt als de productie helemaal wegvalt, als beide kopieën van een gen geen functioneel eiwit meer produceren.

Variaties

Genetische verschillen tussen mensen kunnen ook gebruikt worden om de evolutie van de mens, Homo sapiens, te achterhalen. Uit genetisch populatie-onderzoek blijkt dat de Lemba, een Bantoe-sprekende stam uit Zuid-Afrika, afstamt van een groep joden die ongeveer 2700 jaar geleden via het Midden-Oosten naar Jemen migreerde. Ongeveer 400 jaar later trokken ze verder naar Zuid-Afrika waar ze zich vestigden.

Veruit de meeste genetische variatie (80%) is niet tussen, maar bínnen populaties te vinden. En de variatie is het grootst binnen de oudste volkeren. Dat zijn de oorspronkelijke bosbewoners van Afrika.

Mensen verschillen dus gemiddeld 0,1%. Maar hoe groot is het verschil met de chimpansee, de diersoort die in de evolutie het dichtst bij ons staat? Van Ommen: ''Dat is krap 2%. En de interessante vervolgvraag is natuurlijk: verschilt 2% van onze genen nou 100%, of verschilt 100% van de genen 2%? Het idee dat wij maar een paar genen extra hebben die maken dat wij rechtop lopen en kunnen praten vind ik niet een erg aannemelijk verhaal. Het zijn waarschijnlijk kleine verschillen in veel oudere genen.''

Ook Brunner gelooft dat het verschil tussen mens en chimpansee te wijten is aan kleine verschillen ín de genen. Hij trekt een vergelijking met vragen als: waar zit onze ziel? Of: waar zit de bestuurder van ons brein? Brunner, beslist:''Nou, die is er niet. Niemand heeft de knop in handen. Het is het totaal. Mens, aap en vlieg bestaan vanwege het samenspel tussen hun duizenden of tienduizenden genen. Eén kleine verandering in één gen, en het samenspel kan anders zijn.''

Twee consortia zijn in een race verwikkeld om de DNA-volgorde van het humane genoom vast te stellen. Het publieke project is een samenwerkingsverband van universiteiten en onderzoeksinstellingen (publiek en privaat gefinancierd, met openbare resultaten) uit vooral de Verenigde Staten, Groot-Brittannië, Duitsland, Frankrijk, Canada en Japan. Het private project is van Craig Venters bedrijf Celera. De aanpak van beide verschilt en het resultaat verschilt ook. Alleen al omdat het publieke project het DNA gebruikt van vijf blanke individuen, terwijl Celera met het DNA van tien Amerikanen van verschillende etnische afkomst werkt. Venter heeft nooit geantwoord op de vraag of zijn DNA er bij zit.

''Nederland heeft een homeopathische bijdrage aan het volgordewerk geleverd'', zegt Van Ommen. Toch is in Nederland de genetische wetenschap goed ontwikkeld. Wat hebben de genetici de afgelopen tien jaar dan gedaan?

Brunner: ''We hebben de oorzaken van ziektes opgelost. We hebben genen en ziektes aan elkaar gekoppeld. Daar zijn we succesvol in geweest en dat blijven we nog een tijd doen. Het gaat steeds sneller en dat is belangrijk voor de patiëntengroep. Biologisch is het interessant omdat één zo'n ziekte een uiting is van de functie van het gen. Dat is een belangrijke reden waarom wij onderzoek aan zeldzame erfelijke afwijkingen doen. De patiënten krijgen ervoor terug dat we een diagnose kunnen stellen. Dat kan heel belangrijk zijn, ook als er geen genezing mogelijk is.''

Als voorbeeld noemt Brunner het jonge meisje waarvan verschillende artsen niet wisten welke ziekte ze had. ''Ze kwam hier en het leek wel wat op het Rett-syndroom. Dat wordt veroorzaakt door een gen op het X-chromosoom dat andere genen blokkeert. De ziekte houdt in dat een tot dan toe normaal functionerend meisje eerst stokt in haar ontwikkeling en dan achteruit gaat. Het praten en het contact raakt verloren. Het lijkt op autisme. Er zijn veel angsten: gillen, schreeuwen, 's nachts wakker worden. Er kunnen eetproblemen en epilepsie ontstaan. Dus mensen zien een kind dat goed was tussen hun handen wegglippen.

''En dan gaat men allerlei ingrijpend en vaak pijnlijk onderzoek doen. Scans, lumbaalpuncties. Een diagnose maakt daar een eind aan. Je vertelt een helder verhaal: dit is de ziekte, dat is het verloop. Nu is er een actieve fase en straks zal het een tijdlang stabiel worden. De patiëntenvereniging kan die mensen helpen om richting te geven aan hun leven. In plaats van zorgen krijgen die mensen verdriet. Toch is dat beter. Die mensen bedanken je voor de diagnose. Niet omdat je wat hebt genezen. Maar omdat duidelijkheid meer houvast geeft dan angst en onzekerheid. Uiteindelijk zal dat genezen hopelijk ook wel komen, als we meer weten van de eiwitten waar al die genen voor coderen. Het genoom betekent vooral heel veel werk.''