DE GENETISCHE CODE IS HELEMAAL NIET AF
Kladgenoom
De feestelijke onthulling van ons aller genetische code was
voorbarig. In werkelijkheid is die code nog lang niet af. Maar om naar
buiten het beeld van harmonie op te houden, werd de wereld een
historisch leugentje op de mouw gespeld.
Peter Vermij
DE AFGELADEN persconferentie in het chique hotel in Washington was
bijna afgelopen toen Nobelprijswinnaar Hamilton Smith, tegenwoordig
medewerker van het genoom-bedrijf Celera, een briefje doorgaf voor
voorzitter Ari Patrinos. De laatste knikte goedkeurend en nam het
laatste woord. 'Tot slot van deze historische bijeenkomst', sprak de
voorzitter, 'wil ik de twee hoofdrolspelers vragen elkaar nog
één keer de hand te schudden.'Het werd om en nabij de
tiende keer dat Francis Collins en Craig Venter elkaar afgelopen maandag
voor de camera's uitbundig begroetten, dankten of prezen. Zij aan zij
hadden ze, begeleid door trompetgeschal en de Amerikaanse president
Clinton, de wereld een paar uur eerder gemeld klaar te zijn met hun
historische opdracht: het ontcijferen van onze ruim drie miljard
genetische letters, tezamen het menselijk genoom.
Collins, directeur van het Amerikaanse National Institute for Human
Genome Research - en als zodanig boegbeeld van meer dan duizend
samenwerkende academische onderzoekers - sprak gedragen over 'de
onthulling van het eerste concept van het boek des levens'. Venter,
oprichter van het particuliere bedrijf Celera Genomics, meldde 'de
eerste reconstructie van de erfelijke code van de mens'. Geen wonder dus
dat in menige krantenkolom de indruk ontstond dat de ontcijfering van
het menselijk DNA voltooid is.
Toch is in werkelijkheid geen van beide partijen klaar. Nog jaren zal er
moeten worden doorgewerkt voor ook de laatste en moeilijkste stukjes van
de menselijke genenpuzzel op hun plaats zijn gelegd.
De feestelijke bekendmaking had dan ook andere bedoelingen. Al maanden
vlogen de leiders van de twee projecten elkaar publiekelijk in de haren.
Resultaten werden steeds verder aangedikt uit angst dat de ander er met
de eer vandoor zou gaan. De ontcijfering van het menselijk DNA
ontaardde in de ogen van de wereld in een ordinaire worstelpartij,
waarin de publieke sector tegen de commercie ten onder dreigde te gaan.
Beide kampen vreesden de consequenties van dit onappetijtelijke beeld.
Dus week wetenschappelijke nauwkeurigheid dit keer voor de wetten van de
public relations. Vandaar ook het verzoek van Smith aan de voorzitter
van de bijeenkomst: nog één laatste hartstochtelijke
handdruk van de beide aartsrivalen, en graag uitbundig lachen naar de
camera's.
Dat het publieke genoomproject van Francis Collins nog alles behalve
klaar was, volgde eigenlijk al uit het woord 'kladversie' - een term, zo
stelde Craig Venter onlangs tijdens een hoorzitting in het Amerikaanse
Huis van Afgevaardigden zuur vast, die onder DNA-ontcijferaars 'geen
enkele wetenschappelijke betekenis heeft'.
Het genoom van een organisme is pas 'klaar', zo spraken
erfelijkheidsonderzoekers ooit in Bermuda af, wanneer alle met bestaande
technieken leesbare genetische letters bekend zijn, en dat met een
betrouwbaarheid van meer dan 99,99 procent. Tot afgelopen maandag werd
aan die regel ook strikt de hand gehouden: voor organismen als de worm
C. elegans en de fruitvlieg werden pas openbare feestjes gevierd
wanneer aan de 'Bermuda-criteria' was voldaan.
Lange tijd lag het Human Genome Project op koers om voor de mens dat
doel in 2005 te bereiken. Maar toen het door Venter opgerichte bedrijf
Celera Genomics zich twee jaar geleden als particuliere concurrent
meldde, en zei de klus in 2001 te zullen klaren, gingen aan publieke
zijde alle remmen los. Honderden miljoenen aan subsidies werden
vervroegd uitgekeerd, en de wetenschappelijke productie werd samengebald
in vijf centra met bijna industriële proporties.
Toch zou het zelfs met deze krachtsinspanning tot 2003 duren voor het
sein 'klaar' kon worden gegeven. Het betekende dat, mocht Celera in zijn
opzet slagen, het bedrijf twee jaar lang zou beschikken over een
monopolie op de code van het menselijk DNA, en patent zou kunnen vragen
op duizenden genen, voordat andere onderzoekers ze zouden kunnen zien.
Natuurlijk zou ook het gezichtsverlies groot zijn. En de Amerikaanse
belastingbetaler, die het publieke project grotendeels financierde, had
zich waarschijnlijk nogal bekocht gevoeld.
rough draft
De oplossing kwam begin vorig jaar in de vorm van het idee voor een
rough draft, oftewel kladversie. Door het menselijk DNA eerst
oppervlakkig te scannen, kon jaren eerder een slordige maar bijna
volledige editie worden gepubliceerd. Academische onderzoekers, maar ook
met Celera concurrerende bedrijven, zouden aan die kladversie genoeg
hebben om op zijn minst mee te kunnen doen in de jacht op interessante
genen. Voor de buitenwereld zou het bovendien lijken of het Human Genome
Project nog volop in de race was: de streefdatum voor het concept lag in
2001 - het moment dat ook Celera hoopte klaar te zijn.
Nadelen waren er ook: door het DNA vluchtig te scannen, zou ongeveer
één op de duizend letters verkeerd worden gelezen.
Bovendien zou een klein deel van de letters per ongeluk worden gemist.
Om het werk af te maken zou later, na de eerste scan, een nieuwe ronde
moeten volgen om de vereiste volledigheid en nauwkeurigheid te bereiken.
Deze week meldde projectleider Collins de voltooiing van zijn
kladversie. Maar, zo blijkt bij goede beschouwing, zelfs aan de criteria
van een vluchtige scan kan het gepresenteerde werk niet voldoen. Meer
dan een vijfde van alle genetische letters is nog niet eens in concept
ontcijferd - voor de helft wegens technische beperkingen, maar voor de
andere helft omdat ze domweg nog niet zijn afgelezen. Van alle letters
in het menselijk DNA is, aldus de opgave van het Human Genome Project
zelf, 23 procent nu echt 'af'; 21 procent is ondergebracht in een
nieuwe, niet nader gedefinieerde rubriek 'bijna af'. Nog eens 36 procent
voldoet alleen aan de kwalificaties horend bij 'klad'. Zelfs al nemen we
genoegen met het deel dat technisch gesproken nu leesbaar is, dan nog
zal het jaren duren voordat het publieke menselijk genoom aan de in
Bermuda gestelde eisen voldoet.
Niet veel uitgevers zouden de president durven uitnodigen bij de
presentatie van een 'boek des levens' waarvan maar één op
de vijf pagina's foutloos is, drie op de vijf pagina's bestaat uit
losse, deels verwisselde flarden met tikfouten en één op
de vijf pagina's zelfs geheel blanco is. Ook al zijn tussen de regels
door de meeste grote lijnen op te pikken, het woord 'misdruk' zou toch
eerder opkomen dan 'kladversie'.
Maar ook van particuliere kant was de trotse aankondiging voorbarig.
Want ook het bedrijf van Venter passeerde nog niet de van te voren
beloofde eindstreep. De methode van Venter is gedurfder dan die van
Collins c.s. Waar het publieke project het DNA leest van zorvuldig
geïdentificeerde partjes, gooide Venter kleine fragmenten van alle
drie miljard letters op één grote hoop. Alleen met
ongekend snelle computers kon hij hopen die kluwen uiteindelijk weer te
ontwarren. In de praktijk lijken Venters moeilijkheden groter dan hij
had verwacht. Begin april meldde Celera te zijn gestopt met het lezen
van DNA-fragmenten, en met de 'assemblage' te beginnen. Maar in
werkelijkheid, zo erkende Venter maandag, bleef het bedrijf menselijk
DNA lezen. De extra gegevens waren nodig, verklaarde chef-wiskundige
Gene Myers, om de nauwkeurigheid 'een klein beetje' te verhogen.
Ook gegevens van de concurrentie, die Venter zonder gne van internet
plukte, waren niet genoeg om het einddoel te bereiken. Van alle
fragmenten die Venters computer te verwerken kreeg, was een derde niet
door Celera zelf verzameld. Zo moeilijk was uiteindelijk de ongekende
biologische puzzel, dat de naast elkaar opererende supersnelle
rekenchips opgeteld twintigduizend uur nodig hadden om 500 triljoen
(tien tot de macht achttien) genetische letters met elkaar te
vergelijken.
Bovendien wist ook Venter met zijn laboratoriumtechnieken niet alle
menselijk DNA te pakken. Net als zijn concurrenten miste hij het DNA
aan de uiteinden en in het midden van de chromosomen, 'heterochromatine'
genoemd. Dit DNA, naar schatting zeven procent van het totaal, bevat
eindeloze herhalingen van maar een paar letters. Ooit werd het daarom
wel aangeduid als 'troep' (junk). Inmiddels zijn genetici minder
zeker, omdat die 'troep' soms wel degelijk functies lijkt te vervullen.
Venter zelf gelooft in ieder geval niet meer in de kwalificatie 'troep'.
Van al het resterende DNA meent Venter daarnaast één
procent te hebben gemist als gevolg van de door hem gebruikte
technieken. Blijft over ongeveer 92 procent dat daadwerkelijk ligt
opgeslagen in de computers van Celera, en tegen betaling van een fors
bedrag is in te zien.
witte vlekken
Hoe nauwkeurig die letters zijn, valt nu nog moeilijk vast te stellen.
Het bedrijf zelf zwijgt op dit punt. Afgaande op eerder door Venter
ontcijferde codes, zoals eerder dit jaar die van de fruitvlieg, zal op
de betrouwbaarheid waarschijnlijk niet heel veel aan te merken zijn.
Problematischer zijn vermoedelijk honderdduizenden witte vlekken. Het
opvullen daarvan, nodig voor publicatie in een wetenschappelijk
tijdschrift, is een taak die nog maanden in beslag kan nemen.
Wie het slagveld overziet, vraagt zich af wat er deze week eigenlijk
viel te vieren. In feite was dat ook weinig: de echte aanleiding was dat
de strijdende partijen, althans voor het oog van de buitenwereld, hun
bijlen wilden begraven.
Naarmate de laatste maanden de deadline dichter naderde, werden de
schermutselingen venijniger. Tegenover de krant USA Today
vergeleek Collins het werk van Venter met het satirische stripblad
Mad - een twijfelachtig compliment. Omgekeerd betitelde Venter de
conceptversie van zijn tegenstanders als wetenschappelijk broddelwerk,
louter bedoeld om hem de wind uit de zeilen te nemen. Zo openlijk werd
de ruzie tussen de twee botsende karakters uitgevochten, dat menigeen in
de wetenschappelijke gemeenschap vreesde voor de gevolgen.
Hoewel Collins journalisten deze week opriep "de verleiding van het
vergelijken van getallen en het trekken van conclusies te weerstaan",
was alom duidelijk dat Venter in een betere positie was de victorie uit
te roepen - ook al was dat mede op basis van het werk van de concurrent.
Naast het derven van roem zagen academische onderzoekers financiële
risico's: het schijnbare succes van de particuliere sector zou het
Amerikaanse Congres in de verleiding kunnen brengen zijn subsidies te
staken, en zo een bloeiende academische sector om zeep te helpen.
Maar ook Venter kon de toekomst niet helemaal gerust tegemoet zien. Wat
als het publieke project onverhoopt eerder naar buiten kwam met een
'kladversie' van het genoom? Hoe zouden Celera's aandeelhouders
reageren, die gezien de wild fluctuerende koers op Wall Street toch al
niet overtuigd leken van de langetermijnpotentie van zijn bedrijf? Zou
hij zijn klanten, farmaceutische bedrijven en universiteiten, nog kunnen
overtuigen van de zin van een duur abonnement op zijn bestand?
En hoe, zo vroegen beide partijen zich af, zou het grote publiek
reageren op al dat gekibbel? Toch al niet erg gecharmeerd van het
geknutsel met genen, zou de consument het vertrouwen in de nieuwe
medische sector kunnen verliezen, precies zoals inmiddels met genetisch
gemodificeerd voedsel lijkt te zijn gebeurd.
Redenen genoeg dus voor een door Clinton gesteunde vredesmissie, die
door Ari Patrinos werd opgezet. Op 7 mei nodigde Patrinos, als geneticus
op het Amerikaanse ministerie van Energie nauw bij het genoomproject
betrokken, de kemphanen thuis uit voor pizza en bier.
In de weken die volgden, grapt Francis Collins desgevraagd, "vroeg
Craigs vrouw zich af of er tussen ons iets gaande was, zo vaak kwamen we
's avonds bijeen." Uit de vele ongemakkelijke gesprekken rolde
uiteindelijk één afspraak: een datum voor een gezamenlijke
persconferentie. Beide partijen zouden daar hun successen melden - hoe
dat succes er op dat moment ook uit zou zien.
Tot echte wederzijdse liefde leidden de biertjes niet. Het wantrouwen
bleef dermate groot, dat het draaiboek van de presentatie tot in detail
werd besproken. Als om de onuitgesproken krachtsverhoudingen te
onderstrepen, kreeg Venter zowel het eerste als het laatste woord.
Van samenwerking tussen de rivaliserende partijen lijkt ook geen enkele
sprake. Zuinigjes spraken Venter en Collins af om 'te proberen te werken
in de richting van gelijktijdige publicatie' in een of twee
wetenschappelijke tijdschriften, later dit jaar. De optie van een
gezamenlijke workshop om de twee versies te vergelijken, sluiten beide
partijen 'niet uit'.
Voor het overige gaat ieder zijns weegs. Beiden bereiden zich voor op
nieuwe, aparte projecten: Celera verwacht eind dit jaar klaar te zijn
met de muis, het Human Genome Project discussieert nog wanneer ze dat
voorbeeld zal volgen, en of niet eerst de mens moet worden voltooid.
Bang voor een groeiende achterstand, laten academische onderzoekers
inmiddels wel hun aanvankelijke scepsis over Venters methode varen. "Het
beste is waarschijnlijk een combinatie van zijn en onze methode", aldus
maandag Eric Lander, baas van het Whitehead Institute in Cambridge,
Massachusetts, het belangrijkste van de vijf academische centra.
"Uiteindelijk is al dit gekibbel volkomen onbelangrijk", meent Lander.
"De enige race is die tegen menselijke ziekte." Om die race niet te
verliezen, schaarden genetici zich maandag achter een collectief
leugentje. Om ons bestwil - dat spreekt.