Klein maar fijn

De bijna complete erfelijke code van de mens bevat een verrassing: we hebben amper meer genen dan de zandraket. Het begrip van onszelf wordt er niet makkelijker op. Ons dna blijkt geen blauwdruk, slechts een onderdelenlijst.

Peter Vermij

Het diner was achter de rug en menig onderzoeker had een flink glas wijn op, herinnert David Stewart zich. Het was mei 2000. Genonderzoekers uit de hele wereld waren bijeen op hun jaarlijkse congres in Cold Spring Harbor Laboratory, in de Amerikaanse staat New York.

De onderzoekers confereerden die dag over de vraag hoeveel genen de mens heeft. Door de alcohol en elkaars gezelschap lieten zij zich 's avonds verleiden tot een weddenschap. De inzet was klein: één dollar per persoon. De pot, zo werd afgesproken, wordt in 2003 uitgekeerd aan degene die het aantal menselijke genen het nauwkeurigst blijkt te hebben geraden. 165 licht aangeschoten genetici waagden die avond een gokje. De laagste schatting: 27.000. De hoogste: 153.000. Gemiddeld kwam hun educated guess uit op 62.000 genen. Na het congres ging de weddenschap via Internet door. De schattingen werden hoger en hoger, meldt Stewart, nadat hij op verzoek de inzetten van afgelopen jaar nakeek: in het laatste kwartaal van 2000 was het gemiddelde al 72.000 genen. De hoogste bieder zette zijn dollar zelfs in op 312 duizend menselijke genen. Op het komende congres, over drie maanden, hebben de genoomonderzoekers elkaar wat uit te leggen, want de mens heeft nauwelijks meer dan 30.000 genen. Over dat resultaat zijn de twee concurrerende onderzoeksgroepen die de volgorde van al het menselijk DNA bepalen het in ieder geval eens, bleek aan het begin van deze week. Wetenschappers van het bedrijf Celera Genomics vonden 26.383 genen, en 12.000 die nog als kandidaat kunnen worden aangemerkt. Hun collega's van academische instituten kwamen in een onafhankelijke telling tot 24.500, en schatten dat er nog ongeveer 5.000 bij zullen komen.

Die kleine getallen had hij niet verwacht, erkent directeur prof.dr. Ronald Plasterk van het Hubrecht Laboratorium in Utrecht. Zelf was hij een paar jaar geleden nauw betrokken bij het internationale project dat alle 19 duizend genen van de rondworm Caenorhabditits elegans in kaart bracht. "Mijn worm heeft 302 hersencellen", verklaart Plasterk, "de mens heeft er een miljard keer zo veel. Dat je om zulke hersenen te maken nauwelijks meer genen nodig hebt, is zeker een verrassing."

Andere getallen plaatsen de mens in een nog nederiger context: de zandraket, een nietig plantje, heeft bijna 26 duizend genen; een microscopisch kleine, eencellige bacterie als Pseudomonas heeft er meer dan zesduizend. Tot op het laatste moment zaten genetici er dus vies naast. Hoe hebben ze zich al die tijd zo kunnen vergissen?

Lange tijd lagen de schattingen van genetici hoger dan de gemiddelde gok van vorig jaar. Honderdduizend was het mooie ronde getal dat de Amerikaanse geneticus Walter Gilbert in de jaren tachtig, jaren voor er sprake was van een humaan genoomproject, op een envelop uitrekende. Gilbert was in 1977 een van de ontdekkers van een methode om DNA te lezen. "Die honderdduizend bleef eigenlijk alleen staan omdat nieuwe gegevens nooit hard genoeg waren om er een ander getal voor in de plaats te zetten", vermoedt prof.dr. Han Brunner, hoogleraar antropogenetica in Nijmegen. "Maar genetici wisten dat het een extrapolatie was, gebaseerd op erg weinig gegevens."

Er waren andere redenen om aan hoge schattingen vast te houden. Bedrijven als het Amerikaanse Incyte, wier handelswaar uit geoctrooieerde menselijke genen bestaat, verrasten hun aandeelhouders met steeds grotere aantallen. Nog vorig jaar voorspelde het bedrijf dat we boven de 140.000 uit zouden komen. En wanneer een eenvoudige worm al 19 duizend genen bezit, lagen lage schattingen niet erg voor de hand.

code

Vaststellen hoeveel genen er precies zijn, is niet gemakkelijk. De genetische code oogt als een eindeloze rij A's, T's, G's en C's. De letters staan voor vier basen die in lange DNA-moleculen de erfelijke code vormen. Het is al lang bekend dat maar een fractie van het DNA uit genen bestaat. Een gen bevat de code voor een eiwit. Maar zelfs voor experts is het lastig vast te stellen of ' AATGTATAGTCTCTA' een stukje van een gen is of toch niet.

Enig houvast boden basenvolgorden die, zo leerde de ervaring, het begin van genen markeren, zoals ' ATG' en ' GTG'. Computers die de eerste binnenrollende letters op zulke 'startcodons' doorzochten, kwamen uit op minstens tachtig- of negentigduizend genen.

Dat genetici er naast zaten, is volgens prof.dr. Gert Jan van Ommen, hoogleraar humane genetica in Leiden, achteraf niet verwonderlijk. Ten eerste omdat de vroege schattingen waren gebaseerd op miljoenen 'losse snippers' DNA. "De kans was altijd groot dat in die snippers genen dubbel werden geteld." Maar een belangrijker oorzaak, meent Van Ommen, is dat het raffinement van genen tot voor kort ernstig werd onderschat. Men ging er stilzwijgend van uit dat elk gen zou leiden tot de aanmaak van één eiwit. Inmiddels weten we beter. Van Ommen: "De laatste tijd is duidelijk geworden dat één gen in werkelijkheid wel vijf, zes of tien verschillende eiwitten kan maken. Voor elk eiwit begint het aflezen op een andere plek in het gen. Door elke begincode aan te zien voor een nieuw gen, kwamen de schattingen dus veel te hoog uit." Welk eiwit een gen op zeker moment maakt, hangt af van zijn omgeving. Hetzelfde gen dat in de lever zorgt voor eiwit A, kan in de nieren eiwit B produceren. Al die verschillende eiwitten kunnen ieder op hun beurt ook weer verschillende vormen aannemen, met elk een eigen werking. Op die manier zijn genen en vooral eiwitten verbazingwekkend flexibel. Genetici kennen, zegt Brunner, inmiddels talloze genen die eiwitten maken die in het lichaam wel twintig verschillende functies kunnen vervullen.

Volgens van Van Ommen is de voorspellende waarde van één gen in het lichaam daarom ook nog maar zeer klein. "Genen en eiwitten maken deel uit van grote netwerken, waarvan alle onderdelen met elkaar in verbinding staan. Als je bij wijze van spreken één punt in zo'n netwerk omhoog trekt, dan beweegt er in de omgeving van alles."

Met het menselijke DNA voor het eerst van voor tot achter in beeld, hebben erfelijkheidsonderzoekers nog een reden zich wat bescheidener op te stellen. Tien jaar lang legden velen onder hen het publiek bereidwillig uit wat zij in het humaan genoomproject aan het ontrafelen waren: de blauwdruk, het ontwerp, het bouwplan van de mens zou in ons DNA verscholen liggen. "Toon mij uw DNA, en ik zal u zeggen wie u bent", zei Walter Gilbert toen hij het Amerikaanse Congres om subsidie voor de ambitieuze plannen vroeg.

In werkelijkheid, durven genetici nu wel te erkennen, waren woorden als 'blauwdruk' en 'bouwplan' misleidend. "Het DNA is eerder een onderdelenlijst", zei dr. Eric Lander, een van de leiders van het publieke genoomproject, twee jaar geleden al. "Wanneer ik u een lijst geef met honderdduizend onderdelen van een Boeing 777, dan denk ik niet dat u hem in elkaar zou kunnen zetten. En uit alleen die lijst valt zeker niet af te leiden hoe zo'n machine kan vliegen."

rembrandttoren

Een onderdelenlijst geeft doorgaans aan hoeveel van elk onderdeel nodig is, en in het DNA van de mens ontbreken zelfs zulke nuttige details. Van Ommen: "Dezelfde bakstenen, ramen en kozijnen kunnen worden gebruikt voor een kleine aanleunwoning of voor een soort Rembrandttoren. Wat er uitkomt hangt af van het ontwerp, niet van de lijst met onderdelen."

Zelfs met vijf genen, zegt Brunner, zou je een heel complex mechanisme in elkaar kunnen zetten, wanneer die genen maar voldoende flexibel zijn en veel verschillende dingen kunnen doen. "Uiteindelijk gaat het veel meer om het aantal eiwitten, om het aantal manieren om die eiwitten te bewerken en om het aantal manieren waarop die onderdelen elkaar beïnvloeden", aldus Brunner. "Ik denk dat er niet of nauwelijks een verband is tussen de complexiteit van een organisme en het aantal genen dat hij heeft."

Het is als met de afmeting van onze hersenen: een olifantenbrein mag groter zijn, uiteindelijk draait het meer om het aantal, maar vooral de flexibiliteit van de verbindingen tussen de hersencellen. Kleine mensapen als de bonobo hebben veel kleinere hersenen, maar als het gaat om de organisatie zien ze er bijna hetzelfde uit als menselijke hersenen.

Gezien de plannen om van een hele serie andere dieren de genen op een rij te zetten, komt dat inzicht waarschijnlijk net op tijd. Ten opzichte van bijvoorbeeld een muis, schat Celera-baas Craig Venter, heeft de mens waarschijnlijk maar driehonderd extra genen - een verschil van nauwelijks één procent. Nog niemand is begonnen het DNA van chimpansees van voor tot achter af te lezen. Maar wanneer dat eenmaal zal zijn gebeurd, zal ons de hoogmoed waarschijnlijk nog dieper in de schoenen zinken. Het zou weinigen verbazen als ten opzichte van die mensaap ons aantal genen nauwelijks, of misschien wel helemaal niet, is uitgebreid.

Volgens Plasterk bewijzen de nieuwe gegevens eens te meer dat de evolutie van het leven niet verliep in rigoureuze stappen. "De ontwikkeling van gewervelde dieren was meer een kwestie van het steeds fijner afstemmen van dezelfde processen."

Voor Brunner markeert het definitieve aantal genen vooral één ding: nu de menselijke genen allemaal in beeld zijn, beleeft het vak een ongekende conceptuele doorbraak. "Voor het eerst in de geschiedenis is de biologie een eindig vak geworden. We hebben in principe alle onderdelen, naar nieuwe hoeven we niet meer te zoeken. Af en toe zal er nog wel eens iemand één vinden, net als er nu af en toe nog een nieuwe diersoort wordt ontdekt. Maar in principe is dit het. Met deze verzameling onderdelen zullen we het moeten doen." Voorlopig hebben Brunner en zijn collega's de handen vol aan het ontrafelen van alle onderlinge connecties tussen dertigduizend genen en hun misschien wel driehonderdduizend eiwitproducten. Craig Venter schat zelfs dat de wetenschap minstens een eeuw met die taak zoet zal zijn. Brunner: "Ik ben niet bang dat, met het menselijk DNA vrijwel compleet, genetici zullen worden als de wiskundige waarover Godfried Bomans schreef. Die kwam op een dag thuis en riep bij de voordeur verheugd uit: 'Vrouw, het is af hoor!'"